(Nebbercracker) má na kontě spoustu různorodých rolí, díky nimž se zařadil mezi nejvýraznější herce současné doby.
V roce 2002 získal Independent Spirit Award, Cenu newyorských filmových kritiků a byl nominován na Zlatý glóbus za roli ve filmu Přízračný svět. Kromě toho byl nominován na Emmy a cenu DGA za režii jedné z pěti epizod populárního seriálu Rodina Sopránů. Na seriálu se podílel také jako herec, což mu přineslo další nominaci na Emmy.
Brzy jej budeme moci vidět také v části filmu Paris, je t'aime, kterou režírovali bratři Coenové a snímku Toma Di Cilloa Delirious. Kromě toho propůjčil hlas jedné z postav filmu Šarlotina pavučinka a momentálně se chystá na natáčení komedie We’re the Millers.
Buscemi se narodil v Brooklynu a zájem o herectví se v něm poprvé probudil během posledního ročníku na střední škole. Krátce poté se přesunul na Manhattan, kde studoval herectví. Zde začal společně s kolegou, hercem a scénáristou Markem Boonem vymýšlet a hrát vlastní divadelní představení, což posléze vedlo k jeho první titulní filmové role v dramatu Parting Glances, pojednávajícím o hudebníkovi s AIDS.
Od té doby si připsal na konto spoustu úspěšných filmů jako Tajuplný vlak Jima Jarmusche, za nějž byl nominován na IFP Spirit Award, In the Soup Alexandra Rockwella, který v roce 1992 získal cenu poroty na filmovém festivalu Sundance, Povídky z New Yorku Martina Scorseseho, Millerova křižovatka, Romance and Cigarettes, Barton Fink a oscarové Fargo bratří Coenových, Big Lebowski, Velká ryba Tima Burtona, Podvodníci Stanleyho Tucciho, Con Air Simona Westa, Ostrov a Armageddon Michaela Baye, Život v oblouznění Toma Di Cilloa, Twenty Bucks, Útěk z L.A. Johna Carpentera, Desperado, Malý svědek, Co dělat v Denveru, když člověk nežije, Somebody to Love Alexandra Rockwella, Gauneři Quentina Tarantina, za něž Buscemi získal IFP Spirit Award, Kansas City Roberta Altmana, Mr. Deeds - Náhodný milionář, Spy Kids 2: Ostrov ztracených snů, Spy Kids 3-D: Game Over, Šedá zóna, 13 Moons, Bouchači a bouchačky či televizní snímek HBO Projekt Laramie. Krátce se mihnul také filmy Art School Confidential, Vycházející slunce, Záskok, Velký táta a Píseň pro nevěstu. Svůj hlas propůjčil postavám animovaných filmů Příšerky, s. r. o. či Final Fantasy: Esence života.
Buscemi je také uznávaným scénáristou a režisérem. Jeho prvním režijním počinem byl krátký film What Happened to Pete, který byl uveden na několika filmových festivalech. Jeho prvním celovečerním filmem se stal Můj nejmilejší bar, k němuž také napsal scénář a zahrál si jednu z jeho hlavních rolí. Druhým celovečerním režijním počinem byl film Věznice, který natočil podle knihy Edwarda Bunkera. Zatím naposledy režíroval film Lonesome Jim s Liv Tyler a Caseym Affleckem a momentálně natáčí remake filmu Interview, v němž si spolu se Siennou Miller také zahraje.
Méně